[摘  要]：本文從工程實踐的角度分析發(fā)酵生產(chǎn)過程的控制機理以及采用霍尼韋爾公司新型混合控制系統(tǒng)對工業(yè)化大生產(chǎn)的發(fā)酵過程進行參數(shù)控制的實用技術(shù)。
　　[關(guān)鍵詞]：醫(yī)藥生產(chǎn)過程、發(fā)酵、控制系統(tǒng)。
　　一、前言
　　計算機自動控制技術(shù)在我國醫(yī)藥發(fā)酵工業(yè)大生產(chǎn)上的應(yīng)用基本上開始于上個世紀(jì)70年代中后期，之后隨著計算機技術(shù)、傳感器技術(shù)和執(zhí)行器技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是到了80年末期，由于抗生素主要品種──青霉素新菌種的引進，青霉素絲狀菌工藝要求營養(yǎng)劑必須連續(xù)補充，傳統(tǒng)的手動集中補料的模式已不能滿足新工藝，從而對抗生素發(fā)酵生產(chǎn)過程自動化控制提出了迫切的要求?？梢哉f發(fā)酵工藝的改進或新工藝的需求是計算機自動控制技術(shù)在生產(chǎn)過程應(yīng)用的重要內(nèi)因，而且這一內(nèi)因仍然是以后計算機綜合技術(shù)在發(fā)酵生產(chǎn)應(yīng)用上不斷上臺階的源動力。       
　　到目前為止，計算機自動控制技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)用最成功、取得經(jīng)濟效益最明顯的工段當(dāng)屬發(fā)酵過程，基本上實現(xiàn)了如下參數(shù)的檢測和控制：
　　·檢測參數(shù)
　　（一）各級發(fā)酵罐
　　發(fā)酵和消毒溫度、發(fā)酵液pH值、罐頂壓力(即排氣壓力)、空氣流量、溶解氧含量(DO)、發(fā)酵液體積（稱重）、尾氣二氧化碳和尾氣氧含量、攪拌速度、電機電流、泡沫位置、移種量、帶放量等。
　?。ǘ┕霉こ?br>　　①空氣總管溫度、空氣總管壓力、空氣總管流量（積算）、空氣總管濕度、環(huán)境濕度
　?、谡羝麥囟?、蒸汽壓力、蒸汽流量（積算）
　　③溴冷水進口溫度、壓力、溴冷水出口溫度、溴冷水進口流量(冷量積算)
　　④冰鹽水進口溫度、壓力、冰鹽水出口溫度、冰鹽水進口流量(冷量積算)
　　⑤循環(huán)水進口溫度、循環(huán)水進口壓力、循環(huán)水出口溫度
　　⑥恒溫室、種子組的溫度、濕度
　　·控制參數(shù)
　　多種營養(yǎng)劑流加補料（如青霉素發(fā)酵中的糖/硫銨/苯乙酸/玉米油/氨水）、發(fā)酵溫度、發(fā)酵液pH值、消泡加油、通氣量、罐頂壓力、溶解氧、電機轉(zhuǎn)速、連消控制等。
　　·檢測、控制精度
　　參數(shù)檢測精度：±0.2%滿量程
　　溫度控制精度：設(shè)定值±0.5℃
　　PH控制精度：設(shè)定值±0.05PH
　　補料控制精度：±2.0%
　　空氣流量控制精度：±2.5%
　　罐壓控制精度：設(shè)定值±0.005Mpa
　　二、發(fā)酵過程控制機理簡析
　?。?） 溫度：
　　在發(fā)酵的環(huán)境條件中，溫度是最基本也是最重要的條件之一。溫度升高能加強酶的活性從而影響微生物的生長速率，一般而言溫度每增加10℃，增長速率近似地增加一倍。如果生長溫度高于最佳溫度，生長速度隨溫度的上升而很快下降；如果超過最高限度的溫度，微生物會在很短時間內(nèi)死亡。如果生長溫度低于最適溫度，生長速度減慢。過高或過低的溫度都會使細(xì)胞中某種酶的活性減低或喪失。在最佳溫度，微生物的代謝時間最短，生長速率最大，活菌數(shù)增加最快。溫度不但影響微生物的生長速度，而且影響產(chǎn)品得率。最佳溫度應(yīng)依據(jù)不同發(fā)酵階段中酶的特點確定。合成菌體細(xì)胞物質(zhì)和合成發(fā)酵產(chǎn)物的酶類，其最適宜溫度和最適PH值可能不同，由此反映出發(fā)酵過程的生長為主階段和產(chǎn)物生成為主階段的最佳溫度和最佳PH值不同，所以不同發(fā)酵階段應(yīng)分別確定最佳溫度。由于發(fā)酵罐溫度十分重要而溫度測量的成本相對PH、DO等參數(shù)來說低廉得多，根據(jù)實踐經(jīng)驗，為保證測量和控制的不間斷性，設(shè)置兩個罐溫測量點，對于150m3以上的大罐按上/下方式布置；對于150m3以下的大罐按同一水平方向布置。一般情況下，兩只傳感器能反映發(fā)酵罐內(nèi)溫度均勻程度，而且只要其中任何一只傳感器能可靠工作，就能保證生產(chǎn)正常運行。另外，為監(jiān)測冷卻水的冷卻效果，在冷卻水進口和出口分別設(shè)有溫度傳感器。
　　為提高溫度檢測的精度和增強抗干擾能力，尤其是采用變頻攪拌的罐體，強烈建議選用一體化溫度變送器，把溫度信號就地變換成電流信號后遠傳給控制室的控制器或相應(yīng)儀表。
　　一般而言中小罐溫度控制過程既有升溫過程也有降溫過程，在培養(yǎng)初期和寒冷冬季，散熱量大于產(chǎn)熱量時，需要保溫甚至升溫；而當(dāng)產(chǎn)熱量大于散熱量時則需要降溫。
　　在工程實踐中，對于10m3以下的種子罐，我們采用氣動開關(guān)閥控制其溫度，而且摒棄了傳統(tǒng)的熱水罐，直接采用蒸汽控制來進行保溫和升溫。可以省掉一般設(shè)計的熱水系統(tǒng)，一方面節(jié)約了投資，另一方面減少了相應(yīng)的管路安裝空間。
　　和傳統(tǒng)的調(diào)節(jié)閥溫控系統(tǒng)相比,該閥門具有體積小、安裝方便、成本低、控制準(zhǔn)確等特點，而且一次性投資少、維護運行費用低，是我公司針對醫(yī)藥行業(yè)特點而設(shè)計研制的新型產(chǎn)品，具有國內(nèi)領(lǐng)先水平。在多家生產(chǎn)企業(yè)得到了廣泛應(yīng)用，取得了滿意的效果。
　　中小罐溫度控制示意圖如下：

　　發(fā)酵大罐的溫控一般仍然采用傳統(tǒng)的調(diào)節(jié)閥方式。對于有多種冷卻水的大罐，為充分節(jié)能降耗，在工程實踐中可以采用多個自動閥分別安裝在各自對應(yīng)管路上，由控制系統(tǒng)自動根據(jù)環(huán)境溫度和培養(yǎng)溫度。
　　（2） 碳源等營養(yǎng)物質(zhì)：
　　當(dāng)發(fā)酵葡萄糖的濃度為中等偏低時，微生物的生長和代謝物的生成受到初始葡萄糖含量的限制，不可能獲得較高的代謝物產(chǎn)量，解決的辦法是初始培養(yǎng)基中的葡萄糖含量為中等或偏低，并在發(fā)酵中途采用流加方式補充濃縮葡萄糖，使葡萄糖的含量維持在最合適的范圍，使最終產(chǎn)物達到最佳值。
　　葡萄糖的流加有兩種方案：
　　a. 葡萄糖斷續(xù)流加：優(yōu)點是工藝操作簡單，可以人工控制，缺點是培養(yǎng)基中葡萄糖的含量波動較大，不利于微生物的生長和發(fā)酵產(chǎn)物的生成；
　　b. 葡萄糖連續(xù)流加：優(yōu)點是培養(yǎng)基中葡萄糖的含量波動小，能夠控制在最佳的含量，利于微生物的生長和發(fā)酵產(chǎn)物的生成，缺點是工藝操作復(fù)雜，必須用自動控制設(shè)備控制。目前在發(fā)酵生產(chǎn)過程中最基本也是最主要的控制內(nèi)容之一就是采用葡萄糖連續(xù)流加方案。
　　葡萄糖的流加有兩種方式：
　　a. 補料杯方式，其方案的優(yōu)點：成本低，易于實現(xiàn)，幾乎是小補料量的唯一方式；其缺點是管路復(fù)雜，消毒困難。
　　b. 電磁流量計和開關(guān)閥，其方案的優(yōu)點：管路簡單、消毒徹底；缺點是不適用于小補料速率。
　　為了控制各種營養(yǎng)的流加，需要測量發(fā)酵液量，可采用發(fā)酵開始前用手工方式輸入到控制計算機中，也可采用發(fā)酵罐液位（稱重）測量的方法來實現(xiàn)計量。
　　其它營養(yǎng)物質(zhì)的流加同葡萄糖之控制。
　?。?） PH：
　　在抗生素發(fā)酵過程中，微生物分解利用各種營養(yǎng)物質(zhì)，產(chǎn)生各種分解產(chǎn)物，也迅速改變發(fā)酵液的PH值。而對于大多數(shù)抗生素而言，最適宜菌絲體生長和抗生素合成的PH值應(yīng)是接近中性，PH過酸或過堿時，一方面使得抗生素合成途徑被干擾，抗生素合成受到抑制，另一方面過酸或過堿的發(fā)酵液會使得某些抗生素產(chǎn)生降解反應(yīng)，造成抗生素的失活。因此，欲使抗生素高產(chǎn)，提高發(fā)酵單位，就必須把發(fā)酵液PH值穩(wěn)定在一個合適的范圍。另外，采用人工手動進行加堿時，會出現(xiàn)一次性加堿量過大，堿性物質(zhì)與菌絲細(xì)胞局部過量接觸，會導(dǎo)致菌絲受損死亡。而只有采用計算機控制加入量，才可達到多次少量，把菌絲體局部與堿性物質(zhì)接觸量降到最低限度，有利于發(fā)酵單位的提高。
　　為了減少對發(fā)酵罐的定容的影響，并降低生產(chǎn)成本，根據(jù)有關(guān)工廠的實踐，我們建議采用液氨作為調(diào)節(jié)PH的物質(zhì)并通過空氣總管流加。同時為了提高系統(tǒng)關(guān)鍵點的可靠性，采用一個常閉閥和一個常開閥串接的控制方式，即正常情況下常閉閥作為液氨加入的主控閥調(diào)節(jié)其加入量；而常閉閥則作為保護性閥門，當(dāng)主控閥失效時自動關(guān)閉以防止因過量液氨的加入而造成的災(zāi)難性后果。
　　發(fā)酵過程中酸堿度的檢測采用PH值傳感器，這種傳感器必須能夠經(jīng)受發(fā)酵罐的高溫滅菌，并可準(zhǔn)確連續(xù)不斷地測量發(fā)酵罐內(nèi)酸堿度的變化。
　　（4） 風(fēng)量、攪拌、溶氧
　　在發(fā)酵中微生物的生物氧化過程需要供給足夠量的氧，供氧不足嚴(yán)重影響微生物的生長與代謝產(chǎn)物的合成。因為微生物的氧化酶存在于細(xì)胞原生質(zhì)中，所以只能利用溶解氧。微生物不斷地消耗掉發(fā)酵液中的溶解氧，同時在發(fā)酵液中不斷地通入無菌空氣予以補充，使整個發(fā)酵過程中"供氧大于耗氧"。但氧是難溶于水的氣體，純氧在32℃、0.1Mpa氣壓下在純水中的溶解度僅為36ppm， 空氣在32℃、0.1Mpa氣壓下在純水中的溶解度僅為7.6ppm。在不同性質(zhì)與不同濃度的培養(yǎng)基中，氧的溶解度也不同。氧在水中的溶解度與其他其它氣體存在無關(guān)，只與氣相中氧的分壓成正比。空氣中氧氣的含量體積比為21%，故在0.1Mpa氣壓下，空氣的氧分壓為0.021Mpa氣壓。當(dāng)發(fā)酵液的罐壓提高時，氣相中氧的分壓也相應(yīng)提高，溶解氧濃度也增加。例如賴氨酸發(fā)酵時，當(dāng)用10%糖濃度的培養(yǎng)基，操作罐壓為0.1Mpa表壓（0.2Mpa絕對壓力）時，溶解氧濃度為8ppm。各種微生物的呼吸強度是不同的，而且呼吸強度隨著培養(yǎng)基中溶解氧的濃度而加強，到一個臨界值為止，該臨界值稱為臨界氧濃度。在整個發(fā)酵過程中并不需要氧的濃度達到飽和溶解度，但必須保持在臨界氧濃度之上，提高培養(yǎng)基中氧的濃度，使菌能達到最大呼吸率，對產(chǎn)物形成有利。
　　在發(fā)酵罐中，氧的供給是通過向發(fā)酵中通入無菌空氣并利用機械攪拌混合，提高氧的溶解能力。由于微生物生長的各個階段對于氧氣的需求量不同，在發(fā)酵的后期氧氣的需求量逐步降低。因此在發(fā)酵的各個時期，可以采用不同的供氧量（通風(fēng)量），以達到降低成本減少泡沫的目的。同時要調(diào)節(jié)發(fā)酵罐中溶解氧濃度也必須通盤考慮攪拌器轉(zhuǎn)速和通氣量，才能取得更好的效果。
　　為降低成本和避免染菌，空氣流量計和控制空氣流量的調(diào)節(jié)閥均安裝在進氣管上預(yù)過濾器前。
　　（5） 泡沫：
　　泡沫的持久存在會影響發(fā)酵罐的裝料量，使菌體上浮，妨礙二氧化碳的排出，不利于代謝活動正常運行；嚴(yán)重時影響通氣、攪拌、妨礙氧氣的溶解，造成代謝異常，從而導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)量下降和菌體提前自溶。泡沫多時還會造成發(fā)酵液從排氣管逸出，或上升到罐頂從軸封處滲出，增加染菌機會，因此必須及時消泡。
　　在發(fā)酵過程中泡沫是客觀存在的，一方面與通氣、攪拌劇烈程度有關(guān)，攪拌比通氣更易產(chǎn)生泡沫；另一方面與培養(yǎng)基原料性質(zhì)有關(guān)，蛋白質(zhì)原料是主要的起泡因素，滅菌時間越長，泡沫越穩(wěn)定。另外泡沫與菌體代謝產(chǎn)生氣也有關(guān)系。
　　為消除泡沫對發(fā)酵的影響，發(fā)酵生產(chǎn)都采用消泡劑，借水使消泡劑分散，消泡劑的小滴滲入細(xì)胞間的液膜內(nèi)，使液膜形成雙層膜，或與液膜結(jié)合成新單層膜，從而改變了液膜的張力和粘附力，引起氣泡破裂。
　　在發(fā)酵生產(chǎn)中，為了防止泡沫大量持續(xù)存在而影響發(fā)酵進行和降低發(fā)酵水平，需要減少泡沫生成。在發(fā)酵的前期采用小的通風(fēng)量，并通過監(jiān)測排氣中氧的利用率來控制通風(fēng)量，在發(fā)酵中后期泡沫量大而消泡劑效果小時，可適當(dāng)提高罐壓，降低通氣量，甚至短時間間歇性的停止攪拌，減少泡沫的生成；另外采用我中心研制生產(chǎn)的雙液位防污染泡沫電極可準(zhǔn)確檢測到泡沫的位置，一旦泡沫量較大時，延遲一段時間后，自動釋放泡劑。
　　（6） 罐壓：
　　發(fā)酵罐內(nèi)維持一定的正壓，其主要目的是為了防止外界空氣進入發(fā)酵罐內(nèi)，造成污染；另一個目的是為了增加氧分壓，增加氧的溶解度。罐壓用壓力變送器將發(fā)酵罐的壓力轉(zhuǎn)化為電信號接入控制系統(tǒng)。
　?。?） 轉(zhuǎn)速：
　　攪拌轉(zhuǎn)速和攪拌功率：對于采用變頻系統(tǒng)的發(fā)酵罐，其轉(zhuǎn)速、電機電流和攪拌功率等參數(shù)可以從變頻器通過標(biāo)準(zhǔn)信號或通訊方式獲?。粚τ跓o變頻系統(tǒng)的發(fā)酵罐，轉(zhuǎn)速和電流、攪拌功率采用獨立傳感器進行測量。
　　（8） 其它輔助因素：
　　總空氣溫度、濕度對空氣過濾器的效率和發(fā)酵水平都有著較大的影響，有必要對其進行檢測和控制。
　　三、CTN-2000醫(yī)藥生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)
　　CTN-2000醫(yī)藥生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)，是以美國Honeywell（霍尼韋爾）公司生產(chǎn)的 HC900中小型集散控制系統(tǒng)的軟、硬件平臺為基礎(chǔ)，配合我中心針對醫(yī)藥生產(chǎn)行業(yè)特點設(shè)計的計量補料裝置、氣動隔膜控制閥門、專用多功能配電器、接口電路和標(biāo)準(zhǔn)軟件模塊，以及現(xiàn)場模擬屏顯示或數(shù)顯大屏組成的生產(chǎn)過程測控系統(tǒng)。系統(tǒng)先進、可靠性高、穩(wěn)定性好、系統(tǒng)構(gòu)成靈活，極易滿足現(xiàn)場各種生產(chǎn)規(guī)摸的需要，具有很高的性能價格比。
　　CTN-2000醫(yī)藥生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)可廣泛地應(yīng)用在多種抗生素的生產(chǎn)過程控制中，例如：青霉素、頭孢C、土霉素、潔霉素、維生素C、慶大霉素、妥布霉素、金霉素、紅霉素、麥白霉素、螺旋霉素等品種，在實際應(yīng)用中均取得了顯著的經(jīng)濟效益。
　　系統(tǒng)特點：
　　·先進性、可靠性:  HC900控制器為美國原裝進口，經(jīng)過長期現(xiàn)場運行檢驗，極為可靠，是目前最先進的集散控制系統(tǒng)之一。
　　·靈活性、可擴展性:  控制器模板品種豐富，功能齊全，利于靈活地構(gòu)筑系統(tǒng)。模塊化結(jié)構(gòu)，使系統(tǒng)擴展非常容易。
　　·系統(tǒng)功能優(yōu)秀、齊全:  數(shù)據(jù)采集、集成數(shù)據(jù)庫管理、報警管理、歷史數(shù)據(jù)存檔、趨勢曲線顯示、事件匯總及報表打印等均能快速準(zhǔn)確的實現(xiàn)。
　　·用戶界面友好、操作簡便:  系統(tǒng)運行在Windows 2000/XP操作系統(tǒng)環(huán)境下，支持中文操作，畫面美觀大方，操作提示明顯，利于使用。
　　·網(wǎng)絡(luò)、通訊功能強大:  該系統(tǒng)支持以太網(wǎng) TCP/IP 通訊，即可以組成對等網(wǎng)絡(luò)，也可以組成基于Client/Server結(jié)構(gòu)的監(jiān)控與網(wǎng)絡(luò)集成，極有利于過程控制系統(tǒng)和生產(chǎn)管理系統(tǒng)的聯(lián)網(wǎng)。
　　·現(xiàn)場模擬大屏顯示，流程清晰、數(shù)據(jù)明亮，更具現(xiàn)代氣派。

　　控制系統(tǒng)結(jié)構(gòu)示意圖

　　2005年4月份，Honeywell公司推出了冗余HC900控制系統(tǒng)，在適當(dāng)增加投資的前提下進一步提高了系統(tǒng)的可靠性，結(jié)構(gòu)框圖如下所示：  

　　CTN-2000系統(tǒng)是我中心這些年來在發(fā)酵行業(yè)主推的控制系統(tǒng)，已成功應(yīng)用于數(shù)十家國內(nèi)制藥企業(yè)的近百個大型項目，為用戶帶來了顯著的經(jīng)濟效益和社會效益。